Så säkerhetstestas våra vaccin

Sammanfattning

Vaccin testas under en mångårig process för att garantera en acceptabel säkerhersprofil, och följs sedan upp under hela tiden som vaccinet finns på marknaden, för att upptäcka eventuella biverkningar.

Kraven på säkerhet är högre för vaccin än för läkemedel generellt, och särskilt höga för vaccin i allmänna programmet, eftersom de ges i förebyggande syfte, och de senare i väldigt stor skala.

Redan etablerade vaccin som godkänts på äldre premisser bevisar istället sin säkerhet genom den uppföljning som pågår under hela vaccinets livscykel. Att undanhålla viktig förebyggande vård från vissa individer i forskningssyfte är inte acceptabelt av etiska skäl, givet det säkerhetsdata vi trots allt har.

Myten

Vaccinmotståndare gör ofta svepande – och felaktiga – uttalanden om att vaccin inte skulle vara särskilt noggrant testade. Det kan ske antingen genom att rakt av påstå att testerna inte görs, eller genom att förvränga definitionen av vilka tester som borde göras bortom vetenskaplighet (se avsnittet om val av placebo I fördjupningen nedan)

Inget vaccin har genomgått någon placebokontrollerad dubbelblindstudieLinda Karlström (i kommentarsfältet)

Fördjupning

Säkerheten hos ett nytt preparat utforskas redan i prekliniska studier genom att till exempel undersöka om det kan orsaka cancer eller ger andra oönskade egenskaper i t.ex. djurstudier.

Därefter delas forskningen fram till att ett vaccin godkänns i tre faser av kliniska studier, där vaccinet testas på människor. Under en period på normalt 4 – 6 år testas vaccinet i allt större skala på bredare grupper för att kartlägga eventuella biverkningar. Normalt krävs så stora studier att man kan upptäcka biverkningar som drabbar minst 1/1000 vaccinerade.

När ett vaccin sedan godkänts börjar det som kallas fas 4 av kliniska studier: övervakning av rapporterade biverkningar. Denna övervakning fortgår så länge ett läkemedel finns tillgängligt på marknaden.

Randomiserade placebokontrollerade studier

För att i en vetenskaplig studie försäkra sig om att man mäter läkemedlets verkliga effekt, och inte av misstag någon annan faktor, bör ett experiment uppfylla vissa kriterier. Det ska helst vara:

  • Randomiserat: Testdeltagare ska tilldelas till gruppen som behandlas med det studerade läkemedlet eller någon kontrollgrupp enligt ett slumpmässigt urval. Ifall urvalet inte är slumpmässigt, utan man tilldelas behandling t.ex. beroende på vilket sjukhus man behandlas på, kan man av misstag mäta t.ex. socioekonomiska faktorer istället för läkemedlets faktiska verkan.
  • Placebokontrollerat: Testgruppen (som behandlas med det studerade läkemedlet) ska inte (endast) jämföras mot en kontrollgrupp som står helt utan behandling, utan mot en grupp som får en placebo-behandling som är så lik som möjligt, bortsett läkemedlet som testas. På så vis mäter man inte bara ifall läkemedlet har effekt, utan också ifall den uppmätta effekten är större än placeboeffekten.
  • Dubbelblindat: Varken testdeltagare eller testledare ska känna till ifall en given testdeltagare tillhör testgruppen eller en placebo-kontrollgrupp. Detta för att ingen i experimentet ska råka snedvrida rapporteringen utifrån egen förväntan.

Av olika praktiska skäl är det inte alltid möjligt att i en och samma studie leva upp till samtliga av dessa kvaliteter, men detta är etablerade tumregler för väldesignad experimentell forskning, varför det är värt att stanna upp vid påståendet att några sådana studier inte skulle existera.

Det direkta påståendet att inget vaccin har testats med en dubbelblindad placebokontrollerad studie, såsom citeras ovan, kan enkelt tillbakavisas genom att hänvisa till sådana studier. En sökning på PubMed efter randomiserade kontrollerade studier som matchar sökorden ”vaccine safety placebo” ger i skrivande stund 866 exempel. Bland annat kan vi hitta en analys av 28 olika studier som alla är randomiserade, dubbelblindade och placebokontrollerade, bara för Rotarix, ett av de vaccin mot rotavirus som erbjuds i Sverige.

Påståendet, så som det formulerats av Karlström ovan, är kort och gott felaktigt. Samtidigt som vi motbevisar påståendet i sak kan det även vara värt att poängtera att dessa randomiserade dubbelblindade studier, för allt de är värda, är långt ifrån det enda värdefulla sättet att införskaffa sig kunskap om ett vaccins säkerhet. En sådan snäv syn på kunskap skulle till exempel omöjliggöra fortsatt analys efter att ett vaccin nått marknaden, och det inte längre sker några placebobehandlingar. Att svininfluensavaccinet Pandemrix orsakade narkolepsi är exempel på säkerhetsdata som vi tillskansat oss genom analys av data, utan att behöva starta ett nytt experimentellt forskningsprojekt efter att svininfluesan ebbat ut – något som svårligen hade kunnat passera ett etiskt råd.

Val av placebo

När vaccinmotståndare presenteras med raka motbevis enligt ovan flyttas ibland målstolpen till att det måste vara rätt sorts placebo, varpå vaccinmotståndaren erbjuder en egen definition som underkänner flera av de studier som kan nämnas. De invänder då mot att placebogruppen ibland behandlas med ett annat vaccin, istället för t.ex. en saltlösning.

Det kan finnas goda skäl till att använda ett annat vaccin som placebo. Om det handlar om ett nytt vaccin mot en sjukdom som vi redan vaccinerar mot handlar det till exempel om att inte förvägra kontrollgruppen effektiv profylax (mer om det under rubriken om etiska invändningar nedan). För att studera vaccinets säkerhet är det enda relevanta att vaccinet jämförs med en kontroll-behandling som vi på förhand vet är säker, samt att den är så lik som möjligt i administrationssätt (det senare för att möjliggöra dubbelblindning). I studier där kontrollgruppen får ett vaccin som redan finns på marknaden så är det vaccinets säkerhet etablerat i tidigare studier, och eventuella biverkningar är kända. Säkerheten är därmed en kvantifierbar mängd som går att ta hänsyn till i en statistisk analys av resultatet.

Invändningen från vaccinmotståndare att placebobehandlingen måste vara med t.ex. en saltlösning saknar vetenskaplig grund, och är i praktiken ingen ny invändning, utan endast en följd av deras förutfattade mening att vaccin inte är säkra, och att forskningen på området är falsk. Utan dessa grundpelare förlorar invändningen all sin mening.

Även givet dessa nya kriterier – vilka, det tål att upprepas, det inte finns vetenskapliga skäl att acceptera – kan det dock enkelt konstateras att påståendet är falskt. Den nya definitionen av vad som godtas som placebo är förvisso snävare, men det finns alltjämt forskning som lever upp till även dessa krav. Till exempel fick en kontrollgrupp i en HPV-vaccin-studie från 2009 en placebobehandling bestående av en saltlösning.

Etiska invändningar mot placebo-vaccin

Efter att ha konstaterat att myten ovan är falsk, att det mycket riktigt finns gott om dubbelblindade placebokontrollerade studier på vaccin, kan vaccinmotståndaren fråga sig varför vi inte ställer dessa höga evidenskrav på precis varje vaccin som finns i allmänna vaccinationsprogrammet. Även en sådan invändning är dock missriktad.

Det är som nämnt ovan inte självklart att det är etiskt försvarbart att genomföra en studie med en ineffektiv placebobehandling i kontrollgruppen, såsom vaccinmotståndarna kräver. Om vi skulle göra om äldre vaccinstudier enligt moderna tiders standard för vad som är en väldesignad studie, endast för att skaffa ännu starkare evidens för att till exempel vaccin mot polio är säkert skulle vi både behöva undanhålla vaccin för en grupp, och utsätta dem för smitta.

Det finns publicerade WHO-rekommendationer för när en ineffektiv placebobehandling kan användas i vaccinstudier, ur vilka följande ytterligheter kan utläsas:

Användning av placebobehandling i vaccinstudier är definitivt acceptabelt när (a) inget effektivt och säkert vaccin redan existerar, och (b) avsikten med det studerade vaccinet är att vara till gagn för den population där vaccinet testas.

[...]

Användning av placebobehandling i vaccinstudier är definitivt oacceptabelt när (a) ett väldigt effektivt och säkert vaccin existerar och finns tillgängligt i den allmänna vården i det land där studien planeras, och (b) riskerna med att avstå eller fördröja behandling med det tillgängliga vaccinet inte kan lindras på ett adekvat sätt.

Placebo use in vaccine trials: Recommendations of a WHO expert panel (min övers.)

Innan ett vaccin nått marknaden för en viss sjukdom finns såväl en oskyddade individer som en utsatthet för smittan i naturtillståndet. Att i efterhand återskapa en sådan miljö i en tid när skydd mot sjukdomen finns vore att på ett oetiskt vis utsätta personer för ohälsa. Randomiserade placebokontrollerade experiment är ett utmärkt sätt att undersöka ett vaccins säkerhet innan det tas i bruk i stor skala, men när vaccinet väl nått marknaden har vi även farmakovigilans-data att tillgå, som ger värdefull information som vi aldrig har tillgång till innan ett vaccin lanseras. När ett vaccin redan har lanserats, och vi har mångårig data från faktisk användning på att det är säkert och fungerar, är tekniska invändningar mot evidensgraden innan licensering irrelevanta, särskilt givet dessa etiska invändningar.